Receptores acoplados aos proliferadores de peroxissomos (PPARs)

 Os PPARs são membros da superfamília de receptores nucleares de fatores de transcrição induzidos por ligantes. Em mamíferos existem três tipos diferentes de PPARs: PPAR-α (também denominado de NR1C1), PPAR-β/δ (NR1C2) e PPAR-γ (NR1C3). Os PPAR foram heterodímeros com receptores de ácido retinóico (RXR) e se ligam aos elementos responsivos dos proliferadosres de peroxissomos (PPER, peroxissome proliferator responsive elements) e controlam uma série de genes envolvidos na adipogênese, metabolismo de lipídeos, inflamação e manutenção da homeostase metabólica. Similarmente aos receptores nucleares, os PPAR são compreendidos de domínios estruturais distintos, incluindo o domínio de transativação N-terminal, um domínio de ligação ao DNA e um domínio de ligação ao ligante C-terminal (contendo uma função de transativação dependente de ligante), estes domínios são alvos potencial para a modulação da cascata de sinais dos PPARs. Seus ligantes naturais são os ácidos graxos (AG) livres, fosfolipídios e eicosanoides. A ligação do agonista leva a uma mudança conformacional na estrutura do receptor que permite um recrutamento diferencial de cofatores e subsequente modulação da atividade PPAR (AHMADIAN et al., 2013)

Apesar de muitas similaridades, cada isoforma PPAR possui uma função única in vivo, provavelmente devidoa suas distribuições nos diferentes tecido, diferentes respostas a distintos ligantes e diferenças ineretes a suas propriedades bioquímicas (POULSEN et al., 2012; EVANS et al., 2004).

O PPAR-α foi o primeiro dos PPARs a ser identificado, sendo expresso predominantemente no fígado, coração, tecido adiposo marrom (TAM), onde exerce a função de maior modulador da oxidação de ácidos graxos e é alvo dos fibratos, fármacos hipolipidêmicos (POULSEN et al., 2012; EVANS et al., 2004). O PPAR-δ (também chamado de PPARβ, e comumente referido como PPAR-δ/β) compartilha funções similares ao PPAR-α, porém é majoritariamente expresso com papel crucial em tecidos metabólicos como o músculo esquelético, fígado e coração (POULSEN et al., 2012; BARISH et al., 2006). O PPAR-γ está presente no TAB e TAM e é o maior regulador da adipogênese assim como um potente modulador do metabolismo de lipídeos do organismo como um todo e também da sensibilidade a insulina (TONTONOZ et al., 2008; EVANS et al., 2004)).

O PPAR-γ existe em três isoformas, o PPAR-γ1, PPAR-γ2 e PPAR-γ3, sendo diferenciados na composição de resíduos a mais de aminoácidos na porção N­terminal, enquanto que a isoforma 1 é expressa em vários tecidos, a 2 está presente exclusivamente nos adipócitos em condições fisiológicas normais, mas podem ser induzidas em outros tecidos no caso de uma dieta hipercalórica (SARAF et al., 2012; MEDINA-GOMEZ et al., 2007) e a PPAR-γ3 está presente nos macrófagos. Embora todas as três isoformas sejam importantes na síndrome metabólica, o objetivo deste estudo está focado na isoforma PPAR-γ, visto a classe de fármacos selecionados serem agonistas desta isoforma.

Receptores acoplados aos proliferadores de peroxissomos – gamma (PPAR-γ)

Mesmo sendo os AG e seus derivados serem os agonistas naturais do PPAR-γ, a identificação de ligantes endógenos específicos PPAR-γ tem sido difícil e seu modo de ação específico, assim como de seus metabólitos não são claramente definifos. Em contraste, os ligantes sintéticos, como os TZDs, são potentes ativadores dos PPAR-γ com um forte efeito sobre a sensibilidade da insulina (KUNG et al., 2012). A consequência dessa super ativação destes receptores, inclusive no manejo do DM está em seus efeitos colaterais, o aumento do peso, retenção de fluidos e osteoporose (KUNG et al., 2012). Uma meta análise de ensaios clínicos tem implicado que a rosiglitazona (Avandia®) tem aumentado o risco de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio e doenças cardiovasculares (GRAHAM et al., 2010), sua utilização nos EUA é estritamente controlado, e tendo sido retirado do mercado europeu (14). O pioglitazona (Actos®), outro TZD, não apresenta os mesmos riscos cardiovasculares que a roziglitazona, porém há uma relação na doença cardíaco congestiva e câncer de bexiga, tendo seu uso também controlado e banido em parte da Europa (NEUMANN et al., 2012). Diante destes fatos, o nosso desafio está em entender como agem os diferentes TZDs em sítios específicos diferentes, buscando novas alternativas para a ativação do PPAR-γ, buscando uma melhora na terapia do DM.

A ativação do PPAR no tecido adiposo aumenta a concentração de “lipoprotein lipase” (LPL), a concentração de HDL através do aumento de apolipoproteína AI e apolipoproteína AII e também o estoque de ácidos graxos neste tecido. Com isso, ocorre uma menor liberação de ácidos graxos para a circulação sanguínea, uma menor captação destas substâncias pelos músculos esqueléticos e, consequentemente, um aumento da utilização da glicose por estes tecidos, melhorando as condições do paciente diabético.

Figura: Ações desencadeadas pela ativação do PPAR no tecido adiposo marrom, aumentando a concentração de LPL, HDL e o estoque de ácidos graxos nos adipócitos. Com isso, há uma menor liberação destas substâncias para a circulação sanguínea, uma menor captação pelos músculos esqueléticos e, consequentemente, uma maior utilização da glicose por estes últimos tecidos, melhorando as condições do paciente diabético aumentando a sensibilidade à insulina (Adaptado AHMADIAN et al., 2013).

2.2.2 PPAR-γ e inflamação no diabetes mellitus

Um número cada vez maior de estudos têm demonstrado a inter-relação da inflamação com o DM, inúmeros marcadores (TNF-α, IFN-γ, IL-1β, COX-2, JNK, NFκB, mTOR, PI3K) tem sido evidenciados (AGRAWAL et al., 2013). A inflamação tem sido associada tanto na diminuição da síntese e liberação de insulina pelas células β pancreáticas como pelo aumento da resistência a insulina pelos tecidos periféricos. Citocinas circulantes podem afetar diretamente a função da célula β levando a uma disfunção na secreção e um aumento na indução da apoptose. Estas citocinas também podem afetar indiretamente a função das ilhotas de Langherans por induzirem um processo inflamatório nos adipócitos (AGRAWAL et al., 2013). Os possíveis alvos desses agentes como anti-inflamatório seria o controle glicêmico e a diminuição das complicações micro e macrovasculares (PALOMER et al., 2013)

Figura: provável mecanismo de ação anti-inflamatório dos PPAR-γ na inibição da expressão de COX-2, IL-1 e TNF, diminuindo o processo inflamatório. Fonte: http://goo.gl/FJVHUL (acessado em 01/12/2014).

Referências:

AGRAWAL, N. K. and S. KANT (2014). "Targeting inflammation in diabetes: Newer therapeutic options." World Journal of Diabetes 5(5): 697-710.

AHMADIAN, M., J. M. SUH, et al. (2013). "PPAR[gamma] signaling and metabolism: the good, the bad and the future." Nat Med 99(5): 557-566.

EVANS, R. M., G. D. BARISH, et al. (2004). "PPARs and the complex journey to obesity." Nat Med 10(4): 355-361.

GRAHAM, D. J., R. OUELLET-HELLSTROM, et al. (2010). "Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone." Jama 304(4): 411-418.

KUNG, J. and R. R. HENRY (2012). "Thiazolidinedione safety." Expert Opin Drug Saf 11(4): 565-579.

MEDINA-GOMEZ, G., S. L. GRAY, et al. (2007). "PPAR gamma 2 prevents lipotoxicity by controlling adipose tissue expandability and peripheral lipid metabolism." PLoS Genet 3(4).

NEUMANN, A., A. WEILL, et al. (2012). "Pioglitazone and risk of bladder cancer among diabetic patients in France: a population-based cohort study." Diabetologia 55(7): 1953-1962.

PALOMER, X., L. SALVADÓ, et al. (2013). "An overview of the crosstalk between inflammatory processes and metabolic dysregulation during diabetic cardiomyopathy." International Journal of Cardiology 168(4): 3160-3172.

POULSEN, L., M. SIERSBAEK, et al. (2012). "PPARs: fatty acid sensors controlling metabolism." Semin Cell Dev Biol 23(6): 631-639.

SARAF, N., P. K. SHARMA, et al. (2012). "Role of PPARg2 transcription factor in thiazolidinedione-induced insulin sensitization." J Pharm Pharmacol 64(2): 161-171.

TONTONOZ, P. and B. M. SPIEGELMAN (2008). "Fat and beyond: the diverse biology of PPARgamma." Annu Rev Biochem 77: 289-312.